Hereditäre Spastische Paraplegie (SPG3): Der Krankheitsmechanismus

Dr. med. Anne Hofer, Dr. med. Annette Abel, Prof. Dr. med. Georg Auburger

Sektion Molekulare Neurogenetik, Neurologische Klinik, Universität Frankfurt/M

Unsere Arbeitsgruppe hat in Kollaboration mit Dr. Jamile Hazan und Prof. Jean Weissenbach am Institut Genoscope bei Paris auf Chromosom 14q die Kandidatenregion der SPG3-Form Spastischer Paraplegie definiert, und hat diese Region in klonierten Fragmenten (YAC-Contig) analysierbar gemacht. Das Institut von Prof. J. Weissenbach hat für das weltweite Humane Genom – Projekt das Chromosom 14 erstmals durchsequenziert und in der SPG3-Region 40 Kandidatengene annotiert, die von unserer Kollaboration auf Mutationen analysiert wurden.

Das SPG3-Gen wurde von John Fink in Michigan im November identifiziert, das entsprechende Protein wurde von ihm Atlastin benannt. Atlastin enthät eine GTPase Domäne und ist Teil einer Genfamilie, die vermutlich an der Kontrolle von Lipidvesikeln beteiligt ist.

Unser Frankfurter Team hat dazu das homologe Gen aus der Maus kloniert und sequenziert, und damit die Expression von Atlastin im Nervensystem charakterisiert. Zwei innerhalb unserer Kollaboration identifizierte Mutationen wurden in Atlastin eingebracht, um genetische Krankheitsmodelle herzustellen, mit Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft.

Die Mutationen in Atlastin kennzeichnen die Wichtigkeit bestimmter Domänen. Um diese systematisch zu charakterisieren, sequenzieren wir Atlastin in der genomischen DNA von Blutproben aus Familien mit autosomal dominanter spastischer Paraplegie aller Manifestationsalter, in Kollaboration mit Jamile Hazan und Jean Weissenbach, und mit Unterstützung von Dr. Klimpe / Dr. Visbeck in Mainz, Dr. Boensch / Prof. Deufel in Jena, und PD Dr. Schulz / Dr. Bürk in Tübingen.