Molekulargenetische Diagnostik der HSP: SPG3, SPG4, SPG7

Bianca Miterski, Jörg T. Epplen

Abteilung für Molekulare Humangenetik, Ruhr-Universität Bochum

Die Hereditäre Spastische Paraplegie (HSP) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch eine progressive Lähmung der unteren Extremitäten gekennzeichnet ist. Die "einfache" HSP mit isolierter spastischer Paraplegie kann von der "komplexen" HSP unterschieden werden, bei der zusätzlich klinische Merkmale wie mentale Retardierung, Demenz, Epilepsie, Ataxie, Taubheit u.a. auftreten können. Bei dieser sowohl klinisch als auch genetisch sehr heterogenen Erkrankung sind bisher 13 Genorte beschrieben. Bei den X-chromosomal rezessiv vererbten Formen SPG1 und SPG2 konnten Mutationen in den L1CAM- bzw. PLP-Genen nachgewiesen werden. Mutationen im Spastin-Gen werden für ca. 40% der autosomal dominanten HSP verantwortlich gemacht (SPG4). Spastin wird ubiquitär in fetalem und adultem Gewebe exprimiert und codiert eine ATPase der AAA-Proteinfamilie. Das Gen ist auf Chromosom 2p21-p22 lokalisiert und besteht aus 17 Exons, die sich über ~90kb erstrecken. Bisher nachgewiesene Mutationen schließen Fehlsinn-, Unsinn-, Spleißstellen-Mutationen, Deletionen und Insertionen ein. Mutationen im Atlastin-Gen sind wahrscheinlich für ca. 10% der autosomal dominanten HSP verantwortlich (SPG3). Das auf Chromosom 14q11-q21 lokalisierte Gen besteht aus 14 Exons und besitzt eine Homologie zu GTPasen, welche bei der Neurotransmission eine große Rolle spielen. Mutationen im Paraplegin-Gen wurden bei Patienten mit rezessiv vererbter HSP gefunden (SPG7). Das Gen ist auf Chromosom 16q24.3 lokalisiert und erstreckt sich mit 17 Exons über ~52kb. Wir berichten über die Ergebnisse der molekulargenetischen Diagnostik der Spastin-, Atlastin- und Paraplegin-Gene in mehr als 250 Patienten mit Verdacht auf eine Hereditäre Spastische Paraplegie.